Υπάρχουν παιδιά που γεννιούνται με ένα πολύ σπάνια γενετική διαταραχή γνωστή ως  προγηρία (Heyn–Sproul–Jackson)  η οποία επί της ουσίας επιταχύνει την διαδικασία γήρανσης.  Τα παιδιά αυτά χάνουν όλα τους τα μαλλιά πριν κλείσουν τα έξι, τα οστά τους είναι τόσο εύθραυστα που σπάνε χωρίς προειδοποίηση ενώ το ανοσοποιητικό  τους σύστημα καταρρέει πριν φτάσουν στην εφηβεία.

Μια νέα μελέτη αξιοποίησε αυτή την πάθηση για να απαντήσει σε ένα από τα πιο επίμονα ερωτήματα της βιολογίας: αν ο «χημικός κώδικας της γήρανσης» που είναι γραμμένος στο DNA μας προκαλεί τη φθορά του σώματος ή αποτελεί απλώς αποτέλεσμα  της προχωρημένης ηλικίας.

Η έρευνα, που δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό Nature Genetics, στηρίζει την άποψη ότι οι χημικές αυτές αλλαγές δεν αποτελούν απλώς δείκτες της γήρανσης, αλλά συμβάλλουν ενεργά στη φθορά του οργανισμού. Τα στοιχεία προέρχονται από νεαρούς ασθενείς, κυρίως παιδιά, των οποίων τα σώματα γερνούν με τρομακτική ταχύτητα.

Εδώ και δεκαετίες, οι επιστήμονες γνωρίζουν ότι με την πάροδο του χρόνου ορισμένα τμήματα του DNA καλύπτονται από χημικά «σημάδια» που συσσωρεύονται σταδιακά. Αυτά τα σημάδια είναι τόσο αξιόπιστα ώστε επιτρέπουν τη δημιουργία των λεγόμενων «επιγενετικών ρολογιών», μοριακών εργαλείων που μπορούν να υπολογίσουν την ηλικία ενός ατόμου διαβάζοντας το μοτίβο αυτών των σημαδιών.

Παρ’ολα αυτά παραμένει ασαφές αν τα σημάδια αυτά προκαλούν τη γήρανση ή απλώς την καταγράφουν. Η νέα μελέτη, που βασίστηκε σε δέκα άτομα με την  σπάνια γενετική διαταραχή HESJAS, σε ποντίκια και σε δεδομένα πάνω από 18.000 ενηλίκων, αποτελεί ένδειξη ότι οι χημικές ουσίες παίζουν σημαντικό ρόλο στη διαδικασία της γήρανσης.

Ένα σύνδρομο που μιμείται τη διαδικασία της γήρανσης

Το HESJAS προκαλείται από μετάλλαξη στο γονίδιο DNMT3A, το οποίο ρυθμίζει τη θέση των χημικών «ετικετών» στο γονιδίωμα. Στους ασθενείς με HESJAS, η μετάλλαξη φαίνεται να επιταχύνει υπερβολικά αυτή τη διαδικασία, προκαλώντας «υπερφόρτωση» σε περιοχές του DNA που κανονικά παραμένουν «καθαρές». Το αποτέλεσμα είναι ένα σώμα που λειτουργεί σαν να έχει ζήσει πολύ περισσότερα χρόνια από αυτά που έχει ήδη ζήσει.

Αξίζει να σημειώσουμε ότι το  DNMT3A είναι ένα γονίδιο που παράγει ένα πολύ σημαντικό ένζυμο στο σώμα μας. Το ένζυμο αυτό λειτουργεί σαν «διακόπτης» το οποίο ελέγχει ποια γονίδια είναι ενεργά ή ανενεργά, προσθέτοντας μια χημική ετικέτα (μεθυλίωση) πάνω στο DNA.

Η υπερμεθυλίωση του DNA είναι η προσθήκη πολλών μορίων μεθυλίου στα γονίδια. Αυτή η διαδικασία είναι σαν ένα «λουκέτο» που μπαίνει στο γονίδιο. Εμποδίζει το κύτταρο να το διαβάσει. Ως αποτέλεσμα, το γονίδιο απενεργοποιείται και έτσι σταματά να παράγει τις πρωτεΐνες που χρειάζεται ο οργανισμός. Αυτή η διαδικασία είναι γνωστή ως επιγενετική.

Οι ερευνητές εξέτασαν δέκα άτομα με HESJAS, μέσης ηλικίας μόλις 11 ετών. Οι περισσότεροι είχαν ήδη χάσει τα μαλλιά τους ενώ ανοσοποιητικό τους είχε εξασθενήσει. Επιπλέον, αρκετοί, παρουσίαζαν απώλεια λίπους στα άκρα ενώ αντίστοιχα ήταν αυξημένο στην κοιλιακή χώρα — ένα μοτίβο που συνδέεται με μεταβολικά νοσήματα στους ηλικιωμένους. Ορισμένοι υπέφεραν από σοβαρή οστεοπόρωση, με κατάγματα χωρίς τραυματισμό. Σε μία περίπτωση ασθενούς, το ανοσοποιητικό κατέρρευσε πλήρως και ο ασθενής χρειάστηκε μεταμόσχευση μυελού των οστών, προτού χάσει τη ζωή του σε ηλικία επτά ετών από καρκίνο των οστών.

Οι παθήσεις που παρατηρήθηκαν δεν ήταν απλώς ενδείξεις ασθένειας, αλλά μια συμπυκνωμένη εκδοχή των ασθενειών που εμφανίζονται σταδιακά κατά τη διάρκεια μιας φυσιολογικής ζωής – οστική φθορά, μεταβολική δυσλειτουργία, εξασθένηση του ανοσοποιητικού και μείωση των αιμοσφαιρίων.

Ο ποντικός που γέρασε πρόωρα

Για να επιβεβαιώσουν ότι η μετάλλαξη στο DNMT3A ευθύνεται για τα χαρακτηριστικά αυτά, οι επιστήμονες δημιούργησαν ένα πειραματικό μοντέλο ποντικού με το ίδιο γενετικό ελάττωμα. Τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά: οι ποντικοί είχαν σημαντικά μικρότερο προσδόκιμο ζωής, περίπου τους μισούς μήνες από το φυσιολογικό. Από την ηλικία των έξι μηνών εμφάνιζαν σημάδια πρόωρης γήρανσης, όπως καταρράκτη, καμπουριασμένη σπονδυλική στήλη, λεπτό δέρμα και μείωση της δραστηριότητας.

Οι εξετάσεις έδειξαν σοβαρή απώλεια οστικής μάζας, αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης και συσσώρευση λίπους στο ήπαρ. Οι αλλαγές αυτές συνέβησαν χωρίς καμία τροποποίηση στη διατροφή των ζώων, γεγονός που ενίσχυσε τη σύνδεση με τη γενετική μετάλλαξη. Οι χημικές «ετικέτες» στο DNA των ποντικών εμφανίστηκαν μόλις τέσσερις ημέρες μετά τη γέννηση, πολύ πριν τα πρώτα σημάδια ασθένειας, υποδηλώνοντας ότι αποτελούν ενεργό μηχανισμό και όχι απλό αποτέλεσμα.

Ο ρόλος των βλαστοκυττάρων

Οι ερευνητές επικέντρωσαν το ενδιαφέρον τους στα βλαστοκύτταρα, τα οποία αποτελούν τη βάση για την ανανέωση των ιστών και του αίματος. Στους ποντικούς με τη σπάνια γεννετική διαταραχή HESJAS, η παραγωγή νέων κυττάρων μειώθηκε δραματικά. Όταν τα βλαστοκύτταρα αυτών των ζώων μεταμοσχεύτηκαν σε υγιείς ποντικούς, απέτυχαν να αναπληρώσουν το αίμα, ενώ τα κύτταρα που παρήγαγαν ήταν περιορισμένα και αλλοιωμένα. Παρόμοια εικόνα παρατηρήθηκε και στα εντερικά βλαστοκύτταρα, τα οποία ανέπτυξαν μικρότερες και ασθενέστερες δομές.

Η ανάλυση του DNA αποκάλυψε ότι οι υπερβολικές χημικές «ετικέτες» «προσγειώνονταν» σε κρίσιμες περιοχές του γονιδιώματος, εμποδίζοντας την ενεργοποίηση γονιδίων που ρυθμίζουν την ανάπτυξη των κυττάρων. Ένα από αυτά, το Pax5, δεν ενεργοποιήθηκε σωστά, οδηγώντας σε έλλειψη ώριμων ανοσοκυττάρων – ένα από τα πιο επικίνδυνα χαρακτηριστικά του συνδρόμου.

Τι προκαλεί τελικά το γήρας; – Τι δείχνει το ρολόι της γήρανσης

Οι επιστήμονες συνέκριναν τα χημικά σημάδια των ασθενών με εκείνα ανθρώπων κάθε ηλικίας, από νεογέννητα έως υπεραιωνόβιους. Διαπίστωσαν ότι οι ίδιες περιοχές του DNA «μαρκάρονται» σταδιακά και στη φυσιολογική γήρανση, με κορύφωση σε άτομα άνω των 100 ετών. Χρησιμοποιώντας δεδομένα από τη μελέτη Generation Scotland, κατασκεύασαν ένα νέο «ρολόι γήρανσης» βασισμένο αποκλειστικά στα σημεία που εντοπίστηκαν στους ασθενείς με HESJAS. Το ρολόι αυτό αποδείχθηκε εξίσου ακριβές με τα ήδη γνωστά επιγενετικά ρολόγια, δείχνοντας ότι η σπάνια πάθηση αντικατοπτρίζει τον ίδιο μοριακό μηχανισμό που δρα σε όλους μας, απλώς με ταχύτατο ρυθμό.

Αν οι ίδιες χημικές διεργασίες που προκαλούν εύθραυστα οστά, ανοσολογική ανεπάρκεια και αντίσταση στην ινσουλίνη στους ασθενείς με HESJAS επηρεάζουν και τη φυσιολογική γήρανση, τότε η κατανόηση και η αναστροφή αυτών των μηχανισμών αποκτούν τεράστια ιατρική σημασία. Οι ερευνητές προτείνουν ότι το μοντέλο του ποντικού μπορεί να αποτελέσει εργαλείο για τη δοκιμή θεραπειών που θα στοχεύουν στην επιβράδυνση ή αντιστροφή αυτής της διαδικασίας.

Για τις οικογένειες των παιδιών με HESJAS, οι ελπίδες παραμένουν περιορισμένες. Ωστόσο, η βιολογία τους προσφέρει στη επιστήμη ένα μοναδικό παράθυρο στο γιατί το ανθρώπινο σώμα τελικά φθίνει – και ίσως, στο πώς θα μπορούσε κάποτε να καθυστερήσει αυτό το αναπόφευκτο τέλος.

Disclaimer: Το άρθρο συνοψίζει δημοσιευμένη, αξιολογημένη από ομοτίμους έρευνα στο περιοδικό Nature Genetics και έχει ενημερωτικό χαρακτήρα. Δεν αποτελεί ιατρική συμβουλή. Οι μηχανισμοί που περιγράφονται απαιτούν περαιτέρω επιβεβαίωση και τα αποτελέσματα σε ποντίκια δεν  αφορούν  άμεσα στον άνθρωπο. Για οποιαδήποτε ανησυχία σχετικά με γενετικές διαταραχές ή θέματα υγείας, συνιστάται η συμβουλή ειδικού ιατρού.

Η μελέτη εδώ.